Anemia Sideroblastica: Che Cos’è? Cause, Sintomi E Trattamento

cause di anemia sideroblastica

I mitocondri sono la fonte della fosforilazione ossidativa che fornisce la maggior parte dell’ATP utilizzato dalle cellule eucariotiche.

Le anemie sideroblastiche sono un gruppo eterogeneo di disturbi con due caratteristiche comuni: sideroblasti ad anello nel midollo osseo (normoblasti anomali con eccessivo accumulo di ferro nei mitocondri) e alterata biosintesi dell’eme (Bottomley, 1982; May et al, 1994).

L’eziologia, l’epidemiologia, la fisiopatologia e il trattamento di queste condizioni differiscono notevolmente. Tuttavia, i mitocondri sono il nesso dell’anemia sideroblastica. Il metabolismo mitocondriale alterato è al centro di tutte le anemie sideroblastiche in cui è stata determinata una causa.

L’eritrocita maturo è l’unica cellula di mammifero priva di mitocondri ed è totalmente dipendente dalla glicolisi per l’energia. La maggior parte delle cellule contiene tra 100 e 300 mitocondri (Jaussi, 1995).

I mitocondri sono organelli semi-autonomi che probabilmente sono nati come procarioti indipendenti che hanno invaso le cellule eucariotiche più di un miliardo di anni fa.

Alla fine si sviluppò una relazione simbiotica tra queste cellule procariotiche e i loro ospiti eucariotici. Gli antichi procarioti persero la capacità di un’esistenza indipendente ma divennero indispensabili per le cellule eucariotiche. I mitocondri conservano vestigia della loro precedente vita indipendente.

Ancora più importante, i mitocondri hanno piccoli genomi di DNA (circa 16 kb) e si replicano indipendentemente all’interno delle loro cellule ospiti. Il DNA mitocondriale conserva molte caratteristiche dei genomi procariotici, inclusa una struttura circolare priva di introni.

Il genoma mitocondriale codifica un piccolo numero di proteine, così come diverse molecole di RNA di trasferimento.

Il DNA mitocondriale manca di cromatina, gli organelli hanno una capacità limitata di riparare il DNA.

Queste caratteristiche indicano che è improbabile che le mutazioni nel genoma mitocondriale che causano l’anemia sideroblastica vengano corrette.I mitocondri si replicano indipendentemente dal genoma nucleare.

Quando le cellule subiscono la mitosi, i mitocondri vengono distribuiti stocasticamente alle cellule figlie. Pertanto, i difetti mitocondriali acquisiti vengono trasmessi in modo non uniforme alle cellule figlie. Questa proprietà è importante per alcune delle malattie mitocondriali ereditarie che causano l’anemia sideroblastica.

Questa caratteristica pone anche un enigma riguardo alle anemie sideroblastiche acquisite. Alcuni casi di anemia sideroblastica associata a mielodisplasia hanno acquisito mutazioni che influenzano la funzione di alcuni citocromi. La mutazione presumibilmente è iniziata come un’alterazione in un singolo mitocondrio.

La domanda sconcertante è come i mitocondri con funzione enzimatica alterata arrivino a predominare nelle cellule.

Ogni mitocondrio ha diversi genomi (cioè diverse molecole di DNA circolari) e ogni cellula ha diverse centinaia di mitocondri. Logicamente, i mitocondri difettosi dovrebbero essere in svantaggio per la sopravvivenza.

Le anemie sideroblastiche acquisite ci ricordano che resta ancora molto da imparare sulla fisiologia di questi affascinanti organelli.

Nel 1945, Thomas Cooley descrisse i primi casi di anemia sideroblastica legata all’X in due fratelli di una grande famiglia in cui l’eredità della malattia era documentata nell’arco di sei generazioni.

Sebbene raro, il disturbo è comunque l’anemia sideroblastica ereditaria più comune. Il più comune dei due difetti genetici conosciuti riguarda il gene ALAS-2. Il secondo è costituito da anomalie nella regione Xq13 del cromosoma X.

Sebbene non sia stata identificata alcuna mutazione genetica specifica per quest’ultimo, diversi laboratori hanno dimostrato un legame con il gene della fosfoglicerato chinasi (PGK), che è vicino al gene della sindrome di Menkes (un’anomalia innata del trasporto del rame).

Il rame è essenziale per l’assorbimento del ferro cellulare dalla transferrina. Inoltre, Cooper è un cofattore per diversi enzimi della catena di trasporto degli elettroni mitocondriali. Anomalie nella regione cromosomica Xq13 potrebbero alterare sottilmente il metabolismo cellulare del rame.

Le anemie sideroblastiche in questo caso sarebbero un fenomeno secondario in una condizione la cui alterazione primaria coinvolge il metabolismo del rame.

Mutazioni errate del gene ALAS-2 causano la maggior parte dei casi di anemia sideroblastica associata. Anni dopo la loro valutazione iniziale, i ricercatori hanno individuato diversi membri del pedigree originariamente descritto da Cooley e hanno analizzato il loro DNA utilizzando le attuali tecniche di biologia molecolare.

Questi adulti ora avevano mutazioni senza senso che coinvolgevano il gene ALAS-2. Raramente qualcuno ha descritto correttamente due disturbi principali che hanno resistito ai rigori delle successive indagini scientifiche utilizzando strumenti analitici più potenti.

L’anemia sideroblastica può essere causata da fattori ereditari, acquisiti come parte di una condizione sottostante o esposizione a farmaci o tossine, oppure la causa può essere sconosciuta (idiopatica).

Cause dell’anemia sideroblastica

Le cause ereditarie dell’anemia sideroblastica includono:

  • Mutazioni nei geni ALAS2, ABCB7, SCL19A2, GLRX5 e PSU.
  • La sindrome di Pearson.
  • Sindrome di Wolfram o DIDMOAD.
  • Mitocondriale SLC25A38.
  • Protoporfiria eritropoietica.

Le cause acquisite dell’anemia sideroblastica includono:

  • Sindrome mielodisplasica.
  • SF3B1 – mutazioni della subunità 1B del fattore di splicing 3B.
  • Carenze nutrizionali (rame, vitamina B6).
  • Avvelenamento da piombo.
  • Overdose di zinco.
  • Alcol.
  • Farmaci (agenti anti-tubercolosi, antibiotici, progesterone, chelanti, busulfan).
  • Ipotermia.

Sintomi

I segni ei sintomi dell’anemia sideroblastica possono includere:

  • Debolezza.
  • Sensazione di battito cardiaco accelerato o accelerato (palpitazioni).
  • Respirazione difficoltosa.
  • Mal di testa
  • Irritabilità e dolore toracico e affaticamento.

I reperti fisici possono includere pelle pallida e / o una sfumatura giallo limone sulla pelle e, raramente, uno scolorimento brunastro causato da sanguinamento sotto la pelle.

Può verificarsi anche ingrossamento della milza ( splenomegalia ) e / o del fegato (epatomegalia). In rari casi, in casi gravi, può svilupparsi la leucemia acuta

Trattamento dell’anemia sideroblastica

Il primo passo nel trattamento dell’anemia sideroblastica è escludere cause reversibili, inclusa la tossicità da alcol o altri farmaci, nonché l’esposizione alle tossine.

Il trattamento dell’anemia sideroblastica è ampiamente di supporto e consiste principalmente in trasfusioni di sangue per mantenere un livello accettabile di emoglobina.

Un test con piridossina a dosi farmacologiche (500 mg per O al giorno) è un intervento ragionevole in quanto ha pochi inconvenienti ed è un enorme vantaggio dove funziona. Una risposta completa alla piridossina si verifica generalmente nei casi che derivano dall’abuso di etanolo o dall’uso di antagonisti della piridossina.

L’interruzione dell’agente incriminato accelera il recupero. Alcuni pazienti con anemia sideroblastica ereditaria legata all’X rispondono anche alla piridossina. Il miglioramento con la piridossina è raro per le anemie sideroblastiche di altre eziologie.

Dopo aver ottenuto i parametri iniziali (indici dei globuli rossi, studi sul ferro), la dose iniziale di piridossina deve essere compresa tra 100 e 200 mg per via orale con un’escalation graduale fino a una dose giornaliera di 500 mg.

La supplementazione con acido folico compensa il possibile aumento dell’eritropoiesi, se la piridossina funziona.

Una reticolocitosi si verifica entro 2 settimane nei responder, seguita da un aumento progressivo del livello di emoglobina nei mesi successivi. La dose di mantenimento della piridossina è quella che mantiene un livello di emoglobina allo stato stazionario. La microcitosi spesso persiste, ma non ha alcun significato clinico.

Tranne che nei casi indotti da tossine, il trattamento con piridossina è generalmente a tempo indeterminato. La compliance del paziente o gli effetti collaterali dei farmaci possono limitare il regime di trattamento.

Fortunatamente, gli effetti collaterali sono rari con dosi giornaliere inferiori a 500 mg. Alcuni pazienti con dosi superiori a 1000 mg al giorno hanno sviluppato una neuropatia periferica reversibile. Nei pazienti ricettivi, l’anemia si ripresenta con l’interruzione della piridossina.

Molti pazienti con anemia sideroblastica richiedono trasfusioni croniche per mantenere livelli accettabili di emoglobina.

I sintomi del paziente piuttosto che un livello assoluto di emoglobina o ematocrito dovrebbero guidare la trasfusione. Ciò limiterà le conseguenze negative della trasfusione, compresa la trasmissione di infezioni, l’alloimmunizzazione e l’emocromatosi secondaria.

Anche in pazienti senza una storia significativa di trasfusione, alcune autorità raccomandano il monitoraggio annuale del livello di ferritina e della saturazione della transferrina. La chelazione del ferro con desferrioxamina è il trattamento standard per l’emocromatosi trasfusionale.

Occasionalmente, i pazienti con anemia moderata (p. Es., Emoglobina = 10 g / dL) che non sono dipendenti da trasfusioni tollereranno flebotomie di piccolo volume per rimuovere il ferro.

In alcuni casi, l’anemia migliora con la rimozione del ferro in eccesso (Hines, 1976, French et al, 1976). Ciò potrebbe riflettere una riduzione del danno mitocondriale da parte delle specie reattive dell’ossigeno mediate dal ferro. Questa è pura speculazione, tuttavia, e l’ambientazione è chiaramente insolita.

Rapporti aneddotici e piccole serie di casi descrivono il trapianto di midollo osseo allogenico o il trapianto di cellule staminali per l’anemia sideroblastica. L’ovvio vantaggio è la possibilità di cura, come è avvenuto nei pazienti con ß-talassemia.

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