Patiromer: Usi Medici, Effetti Avversi, Interazioni, Farmacologia, Amministrazione E Studi Sui Farmaci

pressione sanguigna durante l'assunzione di patiromer

Agisce legando il potassio nell’intestino.

Patiromer (marchio Veltassa) è un medicinale usato per trattare l’ iperkaliemia (alti livelli di potassio nel sangue), una condizione che può causare palpitazioni e aritmia (battito cardiaco irregolare).

La parte attiva di patiromer per sospensione orale è un polimero non assorbito che si lega al potassio in cambio di calcio, prevalentemente nel colon distale, dove la concentrazione di potassio libero è maggiore, aumentando l’escrezione fecale di potassio e abbassando i livelli di potassio sierico.

Usi medici

Patiromer è usato per trattare l’iperkaliemia, ma non come trattamento di emergenza per l’iperkaliemia pericolosa per la vita, poiché agisce in modo relativamente lento.

Tale condizione richiede altri tipi di trattamento, ad esempio, infusioni di calcio, infusioni di insulina e glucosio, inalazione di salbutamolo ed emodialisi .

Le ragioni tipiche dell’iperkaliemia sono l’insufficienza renale e l’applicazione di farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Anche ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o diuretici risparmiatori di potassio, o quelli che interferiscono con la funzione renale in generale, come i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

Iperkaliemia

L’iperkaliemia, chiamata anche iperkaliemia, è un livello elevato di potassio (K +) nel siero del sangue. I livelli normali di potassio sono compresi tra 3,5 e 5,0 mmol / L (3,5 e 5,0 mEq / L) con livelli superiori a 5,5 mmol / L definiti come iperkaliemia.

Di solito questo non produce sintomi. Occasionalmente, se grave, provoca palpitazioni, dolore muscolare, debolezza muscolare o intorpidimento. Può verificarsi una frequenza cardiaca anormale che può portare ad arresto cardiaco e morte.

Le cause comuni includono insufficienza renale, ipoaldosteronismo e rabdomiolisi. Diversi farmaci possono anche causare livelli elevati di potassio nel sangue, come lo spironolattone, i farmaci antinfiammatori non steroidei e gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina.

La gravità è suddivisa in lieve (5,5–5,9 mmol / L), moderata (6,0–6,4 mmol / L) e grave (> 6,5 mmol / L).

Livelli elevati possono essere rilevati anche su un elettrocardiogramma (ECG). La pseudoiperkaliemia, dovuta alla disgregazione delle cellule durante o dopo il prelievo del campione di sangue, dovrebbe essere esclusa.

Il trattamento iniziale in quelli con cambiamenti nell’elettrocardiogramma è il gluconato di calcio. I farmaci che potrebbero peggiorare la malattia devono essere interrotti e si raccomanda una dieta a basso contenuto di potassio.

Altri farmaci usati includono destrosio con insulina, salbutamolo e bicarbonato di sodio. Le misure per rimuovere il potassio dal corpo includono furosemide, polistirene solfonato ed emodialisi.

L’emodialisi è il metodo più efficace. L’uso del polistirene solfonato, sebbene comune, è scarsamente supportato dalle prove.

L’iperkaliemia è rara nelle persone sane. Tra i ricoverati, le percentuali sono comprese tra l’1% e il 2,5%. Aumentare il rischio complessivo di morte di almeno dieci volte.

La parola “iperkaliemia” deriva da un significato iper-alto; kalium significa potassio; e -emia, che significa “nel sangue”.

Effetti collaterali

Patiromer è stato generalmente ben tollerato negli studi.

Gli effetti collaterali che si sono verificati in più del 2% dei pazienti inclusi negli studi clinici sono stati principalmente problemi gastrointestinali come:

  • Stipsi, diarrea, nausea e flatulenza e anche ipomagnesiemia (bassi livelli di magnesio nel sangue) nel 5% dei pazienti, perché il patiromer si lega anche al magnesio nell’intestino.

Sicurezza e tollerabilità riportate negli studi

Nel complesso, 51 dei 113 pazienti valutabili in termini di sicurezza hanno avuto almeno un evento avverso durante lo studio (24 nel gruppo senza cibo e 27 nel gruppo cibo).

Gli eventi avversi più comuni (che si verificano in ≥3 pazienti in totale); questi includevano diarrea lieve in 3 pazienti, ciascuno nei gruppi senza cibo e con cibo, costipazione da lieve a moderata in 2 pazienti in ciascun gruppo e un leggero aumento della creatinfosfochinasi in 1 e 3 pazienti.

Gli eventi avversi considerati dagli investigatori relativi a patiromer sono stati riportati in 13 pazienti; la classe più comune di eventi avversi correlati al trattamento era quella gastrointestinale, verificatasi in 7 pazienti in totale.

Quattro pazienti hanno presentato un totale di 5 eventi avversi gravi non fatali, nessuno dei quali i ricercatori hanno considerato correlato a patiromer.

Questi includevano 2 eventi avversi di angina pectoris in un paziente nel gruppo alimentare e danno renale acuto in un paziente nel gruppo senza cibo; entrambi i pazienti sono stati interrotti dallo studio.

Altri due pazienti nel gruppo senza cibo hanno presentato eventi avversi gravi che non hanno portato all’interruzione del trattamento con patiromeri: claudicatio intermittente in un paziente che si è risolto con il trattamento e anemia in un altro paziente che si è risolto senza trattamento.

È stato segnalato un decesso; il paziente, nel gruppo senza cibo, è deceduto il giorno 9 dello studio per un arresto cardiopolmonare che lo sperimentatore riteneva non correlato al trattamento patiromerico.

Il paziente aveva avuto diabete mellito di tipo 2, ipertensione e ipercolesterolemia e non aveva partecipato alla visita di studio programmata alla settimana 1 a causa di ipoglicemia.

Il potassio sierico misurato all’ultima visita prima della morte (giorno 3) era di 5,1 mEq / L, in calo da 5,4 mEq / L all’inizio dello studio.

Il comitato di revisione della sicurezza ha valutato la morte in relazione a cause cardiovascolari (morte cardiaca improvvisa) ed è improbabile che sia correlata a ipokaliemia o iperkaliemia.

Interazioni

Patiromer è stato testato per le interazioni farmacologiche con 28 farmaci e ha mostrato legame o interazione con 14 di questi farmaci.

Ciò potrebbe ridurre la sua disponibilità e quindi la sua efficacia, motivo per cui patiromer ha ricevuto un avvertimento dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense, che informa i pazienti che attendono almeno sei ore tra l’assunzione di patiromer e qualsiasi altro farmaco orale.

Dei 14 farmaci che hanno mostrato un’interazione in vitro, 12 sono stati selezionati per ulteriori test in studi di fase 1 su volontari sani per valutare se i risultati osservati in vitro si traducessero in un effetto nelle persone.

Questi studi hanno dimostrato che il patiromer non ha alterato l’assorbimento di nove dei 12 farmaci quando somministrati contemporaneamente.

Patiromer ha ridotto l’assorbimento di tre farmaci quando co-somministrato, tuttavia, non c’è stata interazione quando è stato somministrato patiromer e questi tre farmaci sono stati presi a distanza di 3 ore.

Queste informazioni sono state presentate alla Food and Drug Administration sotto forma di una nuova domanda di farmaco supplementare (sNDA).

Di conseguenza, nel novembre 2016, la Food and Drug Administration ha approvato la rimozione dell’avvertenza nella casella sulla separazione di patiromer e altri farmaci orali.

L’etichetta aggiornata raccomanda che i pazienti assumano Patiromer almeno 3 ore prima o 3 ore dopo altri farmaci orali.

Farmacologia

Meccanismo di azione

Patiromer agisce legando gli ioni di potassio liberi nel tratto gastrointestinale e rilasciando gli ioni di calcio per lo scambio, riducendo così la quantità di potassio disponibile per l’assorbimento nel flusso sanguigno e aumentando la quantità che viene escreta attraverso le feci.

L’effetto netto è una riduzione dei livelli di potassio nel siero del sangue. La diminuzione dei livelli di potassio è rilevabile 7 ore dopo la somministrazione.

I livelli continuano a diminuire per almeno 48 ore se il trattamento continua e rimangono stabili per 24 ore dopo la somministrazione dell’ultima dose. Dopo questo, i livelli di potassio iniziano a salire di nuovo per un periodo di almeno quattro giorni.

Farmacocinetica

Il patiromer non viene assorbito dall’intestino, non viene metabolizzato e viene escreto immodificato con le feci.

Chimica

La sostanza è un polimero reticolato di acido 2-fluoroacrilico (91% in termini di quantità di sostanza) con divinilbenzeni (8%) e 1,7-ottadiene (1%).

Viene utilizzato sotto forma del suo sale di calcio (rapporto 2: 1) e con sorbitolo (una molecola per due ioni calcio o quattro unità di acido fluoroacrilico), una combinazione chiamata patyromer sorbitex calcio.

Patiromer Sorbitex Calcium è una polvere amorfa che scorre dal bianco sporco al marrone chiaro. È insolubile in acqua, acido cloridrico 0,1 M, eptano e metanolo.

Studi

In uno studio clinico multicentrico di fase III che includeva 237 pazienti iperkaliemici in trattamento con inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il 76% dei partecipanti ha raggiunto livelli sierici normali di potassio entro quattro settimane.

Dopo la successiva randomizzazione di 107 responder in un gruppo che riceveva un trattamento patiromerico continuo e un gruppo placebo, la ricomparsa dell’iperkaliemia è stata rispettivamente del 15% contro il 60%.

Approvazione

La Food and Drug Administration statunitense ha approvato il patyromer nell’ottobre 2015. Il farmaco è ora approvato in Europa ea luglio 2017.

Forme di dosaggio e punti di forza

Polvere orale per sospensione

  • 4 g / confezione.
  • 8 g / confezione.
  • 2 g / confezione.

Patiromer non è indicato per l’iperpotassiemia acuta e pericolosa per la vita a causa della sua azione più lenta.

Il patiromer dosatore è disponibile in confezioni monouso da 8,4 g, 16,8 go 25,5 g. La dose raccomandata è di 8,4 g al giorno, titolata settimanalmente di 8,4 g per raggiungere il livello di potassio desiderato, fino a un massimo di 25,2 g al giorno.

Patiromer deve essere assunto con il cibo nella sua forma ricostituita e non deve essere assunto secco, riscaldato o miscelato con alimenti o liquidi riscaldati. I pazienti devono seguire le istruzioni di preparazione consigliate dal produttore.

Non sono richiesti aggiustamenti della dose in caso di insufficienza renale. Il patiromer deve essere refrigerato; Se conservato a temperatura ambiente, deve essere utilizzato entro tre mesi.

Patiromer è ugualmente efficace e ben tollerato se assunto senza cibo o con il cibo, offrendo così il potenziale per la flessibilità del dosaggio.

Studi sul farmaco patiromer

A ottobre, la Food and Drug Administration ha approvato patiromer (Veltassa; Relypsa) per il trattamento dei pazienti.

Il patiromer è un legante di potassio orale che non viene assorbito a livello sistemico. Funziona come un polimero a scambio cationico con il calcio come controione, portando all’escrezione fecale di potassio.

Patiromer e iperkaliemia

Uno studio di fase III (OPAL-HK) ha studiato il patiromer in pazienti con malattia renale cronica (CKD) di stadio 3 o 4 che assumevano una dose stabile di almeno un inibitore del sistema renina-angiotensina-aldosterone e avevano un potassio sierico compreso tra 5,1 e < 6,5 mmol / L allo screening.

Una fase di trattamento in singolo cieco e in singolo cieco di quattro settimane ha consentito di somministrare il trattamento con patiromer a 4,2 go 8,4 g due volte al giorno, a seconda dei livelli di potassio.

Quelli con un potassio di 5,5 mmol / L o più all’inizio dello studio e tra 3,8 e <5,1 mmol / L alla fine della fase acuta sono stati randomizzati per continuare la loro dose o ricevere placebo, in un doppio studio cieco.

Nella fase acuta sono stati trattati 243 pazienti, la maggioranza (62,1%) con iperpotassiemia da moderata a grave.

La variazione media del potassio dal basale alla quarta settimana è stata di -1,01 mmol / L (95% CI, da -1,07 a -0,95), con una variazione maggiore osservata in quelli con un livello di potassio basale più alto.

Il settantasei percento dei pazienti ha raggiunto un livello di potassio target compreso tra 3,8 e <5,1 mmol / L alla fine della fase acuta, con una dose giornaliera media di 12,8 ge 21,4 g in quelli con iperkaliemia lieve e da moderata a grave, rispettivamente.

Un totale di 107 pazienti sono stati randomizzati alla fase di astinenza, dove è stata riscontrata una differenza nella variazione del potassio tra quelli randomizzati a patiromer rispetto al placebo pari a 0,72 mmol / L (da 0,46 a 0, 99).

Il tempo alla prima ricaduta iperkaliemica è stato prolungato in coloro che hanno continuato con patiromer.

Alla fine della fase di sospensione, la maggior parte dei pazienti nel gruppo patiromerico (94%) è stata in grado di continuare la terapia del sistema renina-angiotensina-aldosterone, rispetto al 44% nel gruppo placebo.

L’efficacia a lungo termine del patiromer è stata dimostrata in uno studio in aperto di 52 settimane (AMETHYST-DN) in pazienti con malattia renale cronica e diabete mellito di tipo 2, nei quali era indicata l’ottimizzazione della terapia antipertensiva.

I pazienti sono stati gestiti con combinazioni di losartan e spironolattone e coloro che hanno sviluppato iperkaliemia durante questa fase iniziale sono stati assegnati in modo casuale a uno dei sei gruppi di trattamento patiromerico, stratificati in base ai livelli di potassio al basale.

Le dosi sono state aggiustate a un potassio target di 5,0 mEq / L o inferiore. I livelli di potassio sono diminuiti in tutti i gruppi patiromer alla settimana 4 e sono stati mantenuti per 52 settimane.

In PEARL-HF, l’uso di patiromeri ha causato una significativa diminuzione del potassio, una minore incidenza di iperpotassiemia e un più frequente raggiungimento della dose giornaliera di 50 mg di spironolattone rispetto al placebo, in pazienti normokalemici con insufficienza cardiaca che hanno iniziato a prendere spironolattone.

I dati a lungo termine dello studio AMETHYST-DN indicano che gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni includono ipomagnesiemia, costipazione lieve o moderata, diarrea, ipomagnesiemia, nausea, disturbi addominali o flatulenza.

L’etichetta del farmaco suggerisce il monitoraggio del magnesio nei pazienti che assumono patiromer e integratori di magnesio, se necessario. Patiromer è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al farmaco.

Il legame di patiromer con altri farmaci somministrati per via orale può ridurne l’assorbimento e l’efficacia, pertanto la somministrazione di altri farmaci orali deve avvenire sei ore prima o dopo la dose di patiromer.

Inoltre, il trattamento con patyromer deve essere evitato nei pazienti con grave costipazione, ostruzione intestinale o occlusione, poiché le condizioni gastrointestinali possono essere peggiorate dal trattamento con patyromer.

Patiromer e malattie renali

Tra i pazienti con malattia renale cronica che assumevano inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con patiromer è stato associato a una riduzione rispetto al basale di livelli sierici elevati di potassio.

Successivamente, la normokalemia è stata mantenuta in modo più efficace rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo. L’incidenza di ipopotassiemia era bassa, c’erano pochi effetti collaterali gastrointestinali e la dose di patiromer doveva essere aggiustata di rado.

I pazienti in cui si sviluppa iperkaliemia persistente o sostenuta hanno spesso molteplici fattori di rischio, i più importanti dei quali sono la malattia renale cronica e il diabete e l’uso concomitante di inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Circa l’85% dei pazienti aveva un eGFR compreso tra 15 e meno di 60 ml al minuto per 1,73 m2; tutti stavano assumendo inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone e proporzioni sostanziali avevano ipertensione, diabete, insufficienza cardiaca o malattia coronarica.

Pertanto, la popolazione in studio era rappresentativa dei pazienti che generalmente traggono beneficio dalla terapia con inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Per qualificare i pazienti per l’inclusione nello studio è stato utilizzato un intervallo di livelli sierici elevati di potassio (da 5,1 a <6,5 mmol per litro), con il 62% dei pazienti che aveva un livello di potassio basale di 5,5 mmol per litro o più.

Una scoperta che è rappresentativa dell’ampia gamma di aumenti del potassio osservati in pazienti con malattia renale cronica e iperkaliemia che assumono inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Complessivamente, il 76% dei pazienti con iperkaliemia trattati con patiromer nella fase di trattamento iniziale aveva livelli normali di potassio alla settimana 4.

Tra i pazienti con iperpotassiemia da moderata a grave, il livello medio di potassio era inferiore a 5,5 mmol per litro 2 giorni dopo l’inizio del trattamento, che era il momento della prima valutazione post-basale.

Un livello sierico di potassio di 5,5 mmol per litro è la soglia alla quale molti medici avviano strategie per controllare l’iperkaliemia.

Tra i pazienti con lieve iperkaliemia, i livelli medi di potassio sono stati ridotti a meno di 5,1 mmol per litro dopo 2 giorni di trattamento.

Nella fase di sospensione casuale, l’incidenza di iperkaliemia ricorrente (quando definita come un livello di potassio ≥ 5,5 mmol per litro) è stata 4 volte superiore nel gruppo placebo rispetto al gruppo patiromer (60% vs 15%), con iperkaliemia ricorrente maggiore rapidamente nel gruppo placebo.

Quasi 4 volte più pazienti nel gruppo placebo rispetto al gruppo patiromerico hanno richiesto un intervento per abbassare il loro livello di potassio.

Nel 56% dei pazienti nel gruppo placebo, rispetto al 6% dei pazienti nel gruppo patiromerico, è stata necessaria l’interruzione degli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone per controllare adeguatamente i livelli sierici di potassio.

La stitichezza da lieve a moderata, l’evento avverso più comune con patiromer (verificatosi nell’11% dei pazienti durante la fase di trattamento iniziale e nel 4% durante la fase di sospensione casuale), generalmente non ha limitato il trattamento.

I tassi di tutti gli altri eventi avversi con patiromer erano bassi e simili al placebo nella fase di sospensione randomizzata.

Si sono verificati pochi eventi avversi gravi; gli investigatori, che erano a conoscenza degli incarichi di trattamento, non hanno attribuito nessuno di questi eventi a patiromer.

L’ipopotassiemia era rara e reversibile, suggerendo che può essere mitigata controllando i livelli sierici di potassio e aggiustando la dose di patiromer secondo necessità.

Sebbene questo studio abbia mostrato il beneficio del patiromer nel trattamento dell’iperkaliemia.

E nel ridurre il rischio di recidiva, ha anche dimostrato che più pazienti nel gruppo patiromer rispetto al gruppo placebo erano in grado di continuare a prendere inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Dati aggiuntivi che valutano il patiromer richiedono una terapia a lungo termine (> 12 settimane).

Nessuna delle fasi dello studio è stata in doppio cieco; tuttavia, il personale addetto alla flebotomia, i monitor medici e i pazienti non erano a conoscenza degli incarichi di gruppo durante entrambe le fasi.

E lo staff statistico, i membri del principale laboratorio elettrocardiografico e il comitato di revisione della sicurezza non erano a conoscenza delle assegnazioni di gruppo durante la fase di ritiro casuale.

Poiché nella fase di trattamento iniziale sono stati arruolati pazienti con livelli sierici di potassio fino a 6,5 ​​mmol per litro, il controllo con placebo è stato considerato non etico.

L’uso di un controllo attivo (cioè, sodio o calcio polistirene solfonato) non è stato considerato clinicamente appropriato a causa della mancanza di dati prospettici e controllati su questi agenti, il loro potenziale di causare necrosi intestinale e l’assenza di uno standard di cura per utilizzare oltre l’impostazione acuta.

In conclusione, tra i pazienti con malattia renale cronica che assumevano inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone e che presentavano iperkaliemia, il trattamento con patiromer era associato a riduzioni dei livelli sierici di potassio e al mantenimento di normali livelli di potassio.

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