Sindrome Emolitica Uremica: Che Cos’è? Segni, Sintomi, Diagnosi, Trattamento E Prognosi

cos'è la sindrome emolitica uremica atipica

Una varietà di virus è stata anche implicata come agente eziologico. Attualmente è la causa più comune di insufficienza renale acuta acquisita durante l’infanzia.

La sindrome emolitica uremica (SEU) è una malattia caratterizzata da una triade di anemia emolitica (anemia causata dalla distruzione dei globuli rossi), insufficienza renale acuta ( uremia ) e bassa conta piastrinica ( trombocitopenia ).

La maggior parte dei casi è preceduta da un episodio di diarrea infettiva, a volte sanguinolenta, acquisita come malattia di origine alimentare o da un approvvigionamento idrico contaminato causato da E. coli O157: H7, altri sierotipi di E. coli non O157: H7, Shigella e Campylobacter.

È un’emergenza medica e comporta un tasso di mortalità del 5-10%; del resto, la maggior parte guarisce senza gravi conseguenze, circa il 30% soffre di un danno renale residuo.

L’obiettivo principale sembra essere la cellula endoteliale vascolare. Questo può spiegare la patogenesi della sindrome emolitica uremica, in cui una caratteristica lesione renale è la microangiopatia capillare.

La sindrome emolitica uremica è stata definita per la prima volta come una sindrome nel 1955.

La forma più comune della malattia, la sindrome emolitico-uremica di E. coli produttore della tossina Shiga (STEC-HUS), è scatenata dall’agente infettivo E. coli O157: H7 e da molti altri sierotipi di E. coli non O157: H7.

Alcuni ceppi di Shigella dysenteriae che secernono la tossina Shiga possono anche causare la sindrome emolitica uremica.

Circa il 5% dei casi è classificato come sindrome emolitica uremica da pneumococco, che deriva dall’infezione da Streptococcus pneumoniae, l’agente che causa la tradizionale polmonite lobare.

Esiste anche una forma rara, cronica e grave nota come sindrome emolitica uremica atipica (SEUa), causata da difetti genetici che producono un’attivazione del complemento cronica e incontrollata.

Sia la sindrome emolitico-uremica da E. coli che produce la tossina Shiga che la sindrome emolitica uremica atipica causano:

  • Danno endoteliale
  • Attivazione dei leucociti.
  • Attivazione piastrinica e infiammazione generalizzata e trombosi multiple nei piccoli vasi sanguigni, una condizione nota come microangiopatia trombotica sistemica (TMA), che porta a eventi trombotici e danni agli organi e morte.

segni e sintomi

La sindrome emolitico-uremica di E. coli produttore della tossina Shiga si verifica dopo l’ingestione di un ceppo di batteri che esprimono le tossine Shiga, generalmente tipi di E. coli, che esprimono la verotossina (chiamata anche tossina simile a Shiga).

E. coli può produrre tossine Shiga stx1 e / o stx2, quest’ultima più pericolosa.

Una combinazione di entrambe le tossine in determinate proporzioni è generalmente associata alla sindrome emolitica uremica.

Queste tossine Shiga si legano ai recettori GB3, globotriaosilceramide, che sono presenti nel tessuto renale più di ogni altro tessuto e si trovano anche nei neuroni del sistema nervoso centrale e in altri tessuti.

I bambini hanno più recettori GB3 rispetto agli adulti, quindi i bambini sono più suscettibili alla sindrome emolitica uremica.

Bovini, suini, cervi e altri mammiferi non hanno recettori GB3, ma possono essere portatori asintomatici di batteri produttori di tossina Shiga.

Alcuni esseri umani possono anche essere portatori asintomatici. Una volta che i batteri colonizzano, di solito segue la diarrea seguita da diarrea sanguinolenta, colite emorragica.

La sindrome emolitica uremica si sviluppa circa 5-10 giorni dopo l’inizio della diarrea, con:

  • Diminuzione della produzione di urina (oliguria).
  • Sangue nelle urine (ematuria).
  • Insufficienza renale.
  • Trombocitopenia (bassi livelli di piastrine).
  • Distruzione dei globuli rossi (anemia emolitica microangiopatica).

L’ipertensione è comune. In alcuni casi, ci sono importanti cambiamenti neurologici.

I pazienti con sindrome emolitica uremica presentano comunemente i segni e sintomi della microangiopatia trombotica (TMA), che possono includere:

Dolore addominale, bassa conta piastrinica, lattato deidrogenasi (LDH) elevata, una sostanza chimica rilasciata dalle cellule danneggiate e quindi un marker di danno cellulare).

Diminuzione dell’aptoglobina (indicativa della degradazione dei globuli rossi), anemia (bassa conta dei globuli rossi), schistociti (globuli rossi danneggiati), creatinina elevata (un prodotto di scarto proteico generato dal metabolismo muscolare ed eliminato per via renale).

Proteinuria (indicativa di danno renale), confusione, affaticamento, edema (gonfiore), nausea, vomito e diarrea.

Inoltre, i pazienti con sindrome emolitica uremica atipica di solito presentano un’insorgenza improvvisa di segni e sintomi sistemici come:

  • Insufficienza renale acuta, ipertensione (pressione sanguigna alta).
  • Infarto miocardico (attacco di cuore).
  • Apoplessia.
  • Complicazioni polmonari.
  • Pancreatite (infiammazione del pancreas).
  • Necrosi epatica (morte del fegato, delle cellule o dei tessuti).
  • Encefalopatia (disfunzione cerebrale).
  • Convulsioni e coma.

L’insufficienza d’organo neurologica, cardiaca, renale e gastrointestinale (GI), nonché la morte, possono verificarsi in modo imprevedibile in qualsiasi momento, molto rapidamente o dopo una prolungata progressione sintomatica o asintomatica della malattia.

Sindrome emolitico-uremica atipica

La sindrome emolitica uremica atipica (SEUa) rappresenta dal 5% al ​​10% dei casi di sindrome emolitica uremica ed è in gran parte dovuta a una o più mutazioni genetiche che causano un’attivazione del complemento cronica, incontrollata ed eccessiva.

Ciò si traduce in un danno delle cellule endoteliali dall’attivazione delle piastrine e dei globuli bianchi, portando a microangiopatia trombotica sistemica, manifestata da una diminuzione della conta piastrinica, emolisi (distruzione dei globuli rossi), danni a più organi e infine morte.

I primi segni di microangiopatia trombotica mediata dal complemento sistemica includono:

Trombocitopenia –  Conta piastrinica inferiore a 150.000 o diminuzione di almeno il 25% dall’inizio dello studio e evidenza di emolisi microangiopatica, caratterizzata da:

  • Livelli elevati di lattato deidrogenasi, diminuzione dell’aptoglobina.
  • Diminuzione dell’emoglobina (il contenitore di ossigeno-sangue) e / o presenza di schistociti.

Nonostante l’uso di cure di supporto, si stima che tra il 33% e il 40% dei pazienti morirà o avrà una malattia renale allo stadio terminale (ESRD) con la prima manifestazione clinica di sindrome emolitica uremica atipica.

E il 65% morirà, richiederà dialisi o avrà un danno renale permanente entro il primo anno dalla diagnosi nonostante il trattamento con plasma o infusione di plasma (PT / IP).

I pazienti che sopravvivono ai segni e sintomi di presentazione della sindrome emolitica uremica atipica sperimentano uno stato infiammatorio e trombotico cronico, che li espone a un rischio maggiore per la vita di coaguli di sangue improvvisi, insufficienza renale, altre gravi complicanze e morte prematura.

Storicamente, le opzioni di trattamento per la sindrome emolitica uremica atipica erano limitate alla terapia di scambio del plasma o all’infusione di plasma (PT / IP), che comporta rischi significativi per la sicurezza e la sua efficacia non è stata dimostrata in nessuno studio clinico controllato.

Anche i pazienti con sindrome emolitico-uremica atipica e malattia renale allo stadio terminale hanno dovuto sottoporsi a dialisi permanente, che ha un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 34-38%.

Negli ultimi anni, l’anticorpo monoclonale eculizumab, un inibitore del complemento terminale nella sua classe, è stato dimostrato in studi clinici.

Blocca l’attività del complemento terminale nei bambini e negli adulti con sindrome emolitica uremica atipica e per eliminare la necessità di scambio plasmatico o infusione di plasma e ri-dialisi.

In questi studi eculizumab è stato associato a una riduzione dell’attività della microangiopatia trombotica, come dimostrato dal miglioramento della conta piastrinica e della funzione renale.

Oltre alla normalizzazione ematologica, alla risposta completa della microangiopatia trombotica e allo stato libero da eventi di microangiopatia trombotica nella maggior parte dei pazienti.

Patogenesi

La sindrome emolitica uremica è una delle microangiopatie trombotiche, una categoria di disturbi che comprende:

  • La sindrome emolitico-uremica di E. coli produttore della tossina Shiga.
  • Sindrome emolitica uremica atipica e porpora trombotica trombocitopenica (TTP).
  • E. coli produttore di tossine Shiga-like.

La sindrome emolitica uremica è generalmente preceduta da un prodromo di diarrea, spesso sanguinolenta.

Ed è causato da batteri produttori di tossine simili a Shiga come l’Escherichia coli enteroemorragico (EHEC), di cui E. coli O157: H7 è il sierotipo più comune.

Anche altri sierotipi causano malattie e possono emergere come nuove cause della sindrome emolitico-uremica di E. coli produttore di tossina Shiga, come E. coli O104: H4, che ha innescato un’epidemia di E. coli produttore di tossina Shiga-simile in 2011. Sindrome emolitica uremica in Germania.

La tipica fisiopatologia della sindrome emolitica uremica coinvolge il legame della tossina Shiga al recettore della globotriaosilceramide (Gb3, chiamato anche ceramide triesoside che si accumula nella malattia di Fabry) sulla superficie dell’endotelio glomerulare.

Questa azione include una cascata di eventi di segnalazione che portano all’apoptosi e all’attaccamento dei leucociti alle cellule endoteliali.

Le cellule endoteliali attivate dalla tossina Shiga diventano trombogeniche (produzione di coaguli) mediante meccanismi che non sono completamente compresi, sebbene abbiano dimostrato di indurre il rilascio di citochine e chemochine coinvolte nell’attivazione piastrinica.

Inoltre, l’azione legante della tossina Shiga inattiva una metalloproteinasi chiamata ADAMTS13, la cui carenza causa la porpora trombotica trombocitopenica strettamente correlata.

Una volta disattivato ADAMTS13, i multimeri del fattore di von Willebrand (VWF) si formano e avviano l’attivazione piastrinica, provocando la formazione di microtrombi.

L’attivazione piastrinica derivante dall’inibizione di ADAMTS13 è dovuta all’iperattività di grandi multimeri del fattore di von Willebrand non separati.

Le arteriole e i capillari del corpo vengono ostruiti dai complessi risultanti di piastrine attivate, che hanno aderito all’endotelio attraverso il grande fattore multimerico di von Willebrand.

Attraverso un meccanismo noto come emolisi microangiopatica, i trombi in crescita alloggiati in vasi più piccoli distruggono i globuli rossi (RBC) mentre vengono schiacciati attraverso vasi sanguigni ristretti, formando schistociti o frammenti di globuli rossi schiacciati.

La presenza di schistociti è una scoperta chiave che aiuta a diagnosticare la sindrome emolitica uremica. Tipicamente, questa emolisi si traduce in un livello di emoglobina inferiore a 80 g / L.

La tossina Shiga attiva direttamente la via alternativa del complemento e interferisce anche con la regolazione del complemento legandosi al fattore del complemento H, un inibitore della cascata del complemento.

La tossina Shiga causa l’attivazione mediata dal complemento di piastrine, leucociti e cellule endoteliali, portando a emolisi sistemica, infiammazione e trombosi.

Gravi complicanze cliniche della microangiopatia trombotica sono state riportate in pazienti da 2 settimane a più di 44 giorni dopo la presentazione con sindrome emolitico-uremica di E. coli produttore della tossina Shiga.

Con miglioramenti nello stato clinico che si estendono oltre questo periodo di tempo, suggerendo che l’attivazione del complemento persiste oltre la presentazione clinica acuta e per almeno 4 mesi.

Il consumo di piastrine mentre aderiscono ai trombi depositati nei piccoli vasi porta generalmente a una trombocitopenia lieve o moderata con una conta piastrinica inferiore a 60.000 per microlitro.

Come nella condizione trombotica trombocitopenica correlata, il ridotto flusso sanguigno attraverso gli stretti vasi sanguigni del microvascolare porta a un ridotto flusso sanguigno agli organi vitali e può svilupparsi ischemia.

I reni e il sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale) sono le parti del corpo che dipendono in modo più critico dall’elevato flusso sanguigno e sono quindi gli organi che hanno maggiori probabilità di essere colpiti.

Tuttavia, rispetto alla porpora trombotica trombocitopenica, i reni tendono ad essere più gravemente colpiti nella sindrome emolitica uremica e il sistema nervoso centrale è meno frequentemente colpito.

In contrasto con la tipica coagulazione intravascolare disseminata osservata con altre cause di sepsi e occasionalmente con cancro avanzato.

I fattori di coagulazione non vengono consumati nella sindrome emolitica uremica (o porpora trombotica trombocitopenica, e lo schermo di coagulazione, il livello di fibrinogeno e le analisi per i prodotti di degradazione della fibrina come i “D-dimeri” sono generalmente normali nonostante la bassa conta ematica. Piastrine (trombocitopenia).

La sindrome emolitica uremica si verifica dopo il 3-7% di tutte le infezioni sporadiche da E. coli O157: H7 e fino a circa il 20% o più delle infezioni epidemiche. I bambini e gli adolescenti sono comunemente colpiti.

In generale, i reni possono mostrare necrosi corticale renale irregolare o diffusa. Istologicamente, i glomeruli mostrano pareti capillari ispessite e talvolta divise a causa in gran parte del gonfiore endoteliale.

In concomitanza con la mesangiolisi, si trovano anche grandi depositi di materiali correlati alla fibrina nei lumi capillari, subendoteliali e nel mesangio.

Le arteriole interlobulari e afferenti mostrano necrosi fibrinoide e iperplasia intimale e sono spesso occluse da trombi.

La sindrome emolitica uremica prodotta da E. coli, che produce le tossine Shiga, colpisce più spesso neonati e bambini piccoli, ma si verifica anche negli adulti.

La forma più comune di trasmissione è l’ingestione di carne poco cotta, frutta e succhi non pastorizzati, prodotti contaminati, contatto con acqua non clorata e trasmissione da persona a persona in asili nido o strutture di assistenza a lungo termine.

A differenza della tipica sindrome emolitica uremica, la sindrome emolitica uremica atipica non segue l’infezione da E. coli produttore della tossina Shiga e si ritiene che derivi da una o più mutazioni genetiche che causano un’attivazione del complemento cronica, incontrollata ed eccessiva.

Ciò porta all’attivazione delle piastrine, al danno delle cellule endoteliali e all’attivazione dei globuli bianchi, portando a microangiopatia trombotica sistemica, che si manifesta come diminuzione della conta piastrinica, emolisi, danni a più organi e infine morte.

Diagnosi

Le somiglianze tra sindrome emolitica uremica, sindrome emolitica uremica atipica e porpora trombotica trombocitopenica rendono essenziale la diagnosi differenziale.

Tutte e tre queste malattie trombotiche sistemiche che causano microangiopatia sono caratterizzate da trombocitopenia ed emolisi microangiopatica, più uno o più dei seguenti:

Sintomi neurologici (p. Es., Confusione, convulsioni cerebrali, convulsioni); insufficienza renale (p. es., creatinina elevata, velocità di filtrazione glomerulare stimata ridotta, analisi delle urine anormale); e sintomi gastrointestinali, ad esempio, diarrea, nausea / vomito, dolore addominale, gastroenterite).

La presenza di diarrea non esclude la sindrome emolitico uremica atipica come causa di microangiopatia trombotica, poiché il 28% dei pazienti con sindrome emolitica uremica atipica presenta diarrea e / o gastroenterite.

La prima diagnosi di sindrome emolitica uremica atipica viene spesso effettuata nel contesto di un’infezione iniziale che scatena il complemento e la tossina Shiga è stata anche implicata come fattore scatenante che identifica i pazienti con sindrome emolitica uremica atipica.

Inoltre, in uno studio, sono state rilevate mutazioni nei geni che codificano per varie proteine ​​regolatrici del complemento in 8 pazienti su 36 (22%) con diagnosi di sindrome emolitico-uremica di E. coli produttore della tossina Shiga.

Tuttavia, l’assenza di una mutazione genetica del regolatore del complemento identificata non esclude la sindrome emolitica uremica atipica come causa della microangiopatia trombotica.

Poiché circa il 50% dei pazienti con sindrome emolitica uremica atipica manca di una mutazione identificabile nei geni regolatori del complemento.

La valutazione diagnostica supporta la diagnosi differenziale delle malattie che causano microangiopatia trombotica.

Un test positivo per la tossina Shiga / Escherichia coli conferma una causa della sindrome di E. coli emolitico-uremica che produce la tossina Shiga.

E una grave carenza di ADAMTS13 (cioè, ≤5% dei livelli normali di ADAMTS13) conferma la diagnosi di porpora trombotica trombocitopenica.

Trattamento

L’effetto degli antibiotici nella colite da E. coli O157: H7 è controverso. Alcuni antibiotici possono stimolare la produzione di verotossina e quindi aumentare il rischio di sindrome emolitica uremica.

Tuttavia, ci sono anche prove provvisorie che alcuni antibiotici come i chinoloni possono ridurre il rischio di sindrome emolitica uremica.

Negli anni ’90, un gruppo di pediatri dell’Università di Washington ha utilizzato una rete di 47 laboratori collaboranti a Washington, Oregon, Idaho e Wyoming per identificare 73 bambini di età inferiore ai 10 anni che avevano la diarrea causata da E. coli O157: H7.

La sindrome emolitica uremica si è sviluppata in 5 dei 9 bambini che hanno ricevuto antibiotici (56%) e in 5 dei 62 bambini che non hanno ricevuto antibiotici (8%, P <0,001).

Il trattamento della sindrome emolitica uremica è generalmente di supporto, con dialisi secondo necessità. La trasfusione di piastrine può effettivamente peggiorare il risultato.

Nella maggior parte dei bambini con sindrome emolitica uremica postdiarroica, ci sono buone possibilità di risoluzione spontanea, quindi l’osservazione in ospedale è spesso tutto ciò che è necessario, con cure di supporto, come l’emodialisi, quando indicato.

Se la diagnosi di sindrome emolitico-uremica di E. coli produttore della tossina Shiga è confermata, la plasmaferesi (plasmaferesi) è controindicata.

Tuttavia, la plasmaferesi può essere indicata quando esiste un’incertezza diagnostica tra la sindrome emolitica uremica e la porpora trombotica trombocitopenica.

Esistono casi clinici di trattamenti sperimentali con eculizumab, un anticorpo monoclonale contro il CD5 che blocca parte del sistema del complemento, utilizzato per trattare la sindrome emolitica uremica atipica congenita, nonché la sindrome emolitica uremica associata alla tossina shiga grave.

Questi hanno mostrato risultati promettenti.

Eculizeumab è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense il 13 marzo 2007 per il trattamento dell’emoglobinuria parossistica notturna (EPN).

Una malattia rara, progressiva e talvolta pericolosa per la vita caratterizzata da un’eccessiva emolisi; e il 23 settembre 2011 per il trattamento della sindrome emolitica uremica atipica (SEUa).

È stato approvato dall’Agenzia Europea dei Medicinali per il trattamento dell’emoglobinuria parossistica notturna il 20 giugno 2007 e il 29 novembre 2011 per il trattamento della sindrome emolitica uremica atipica.

Tuttavia, vale la pena notare il costo eccessivamente alto del trattamento, con un anno del farmaco che costa più di $500.000.

Gli scienziati stanno cercando di capire quanto sarebbe utile immunizzare gli esseri umani o il bestiame con i vaccini.

Previsione

L’insufficienza renale acuta si verifica nel 55-70% dei pazienti con sindrome emolitico-uremica di E. coli produttore della tossina Shiga, sebbene fino al 70-85% recuperi la funzione renale.

I pazienti con sindrome emolitica uremica atipica hanno generalmente esiti sfavorevoli, fino al 50% che progredisce verso una malattia renale allo stadio terminale o un danno cerebrale irreversibile; fino al 25% muore durante la fase acuta.

Tuttavia, con un trattamento aggressivo, oltre il 90% dei pazienti sopravvive alla fase acuta della sindrome emolitica uremica e solo il 9% circa può sviluppare una malattia renale allo stadio terminale.

Circa un terzo delle persone con sindrome emolitica uremica ha una funzione renale anormale molti anni dopo e alcuni richiedono dialisi a lungo termine.

Un altro 8% delle persone con sindrome emolitica uremica ha altre complicazioni per tutta la vita, come ipertensione, convulsioni, cecità, paralisi e gli effetti della rimozione di una parte del colon.

Il tasso di mortalità complessivo per la sindrome emolitica uremica è del 5-15%. I bambini e gli anziani hanno una prognosi peggiore.

epidemiologia

Il paese con la più alta incidenza di sindrome emolitica uremica è l’Argentina e svolge un ruolo chiave nell’indagine su questa condizione.

Negli Stati Uniti, l’incidenza complessiva della sindrome emolitica uremica è stimata in 2,1 casi per 100.000 persone / anno, con un picco di incidenza tra i sei mesi ei quattro anni di età.

La sindrome emolitica uremica e le infezioni da E. coli che la causano sono state fonte di molta pubblicità negativa per la Food and Drug Administration, le industrie della carne e i fast food dagli anni ’90, specialmente nelle contaminazioni legate al jack-in-the-box i ristoranti Box.

La malattia è apparsa anche nel romanzo di Robin Cook Toxin. Nel 2006, negli Stati Uniti è emersa un’epidemia di E. coli dannoso a causa degli spinaci contaminati.

Nel giugno 2009, la pasta per biscotti della Nestlé Toll House è stata collegata a un’epidemia di E. coli O157: H7 negli Stati Uniti, che ha ammalato 70 persone in 30 stati.

Nel maggio 2011 un’epidemia di diarrea sanguinolenta causata da semi di fieno greco contaminati da E. coli O104: H4 ha colpito la Germania.

Il monitoraggio dell’epidemia ha rivelato più di 3.800 casi e la sindrome emolitica uremica si è sviluppata in più di 800 casi, inclusi 36 casi fatali.

Quasi il 90% dei casi di sindrome emolitica uremica erano negli adulti.

In risposta alla crisi, Alexion Pharmaceuticals, Inc., i produttori di Soliris (eculizumab), ha avviato uno studio clinico in aperto per studiare eculizumab come trattamento per i pazienti con sindrome emolitica uremica di E. coli produttore della tossina Shiga.

Alexion ha anche avviato un programma di accesso a eculizumab in base al quale la società ha fornito eculizumab gratuitamente durante la crisi.

Lo studio è stato progettato per includere tutti i pazienti trattati con eculizumab durante l’epidemia del 2011 della sindrome emolitica uremica di E. coli che produce la tossina Shiga.

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